Антитела к гепатиту С: их влияние на иммунитет организма

Hamburg, Germany, December 4—6, Квазивиды При представляют собой движущуюся мишень, которую ограничивает иммунная система хозяина. Интересные данные получены при обследовании пациентов с ВГC-циррозом после пересадки печени. Антитела к NS5 в высоких титрах в конце острой фазы рассматриваются как неблагоприятный признак. Синтез Мх-белков индуцируется в острой фазе вирусных инфекций. Подобные анализы позволяют установить исключительно факт инфицирования в аммунная или настоящем. Когда человек заболевает, в организм поступает вирус. Она состоит из двух частей: Антивирусные эффекты интерферона при ВГC-инфекции Инфицирование вирусом клеток приводит к продукции интерферонов a и b. При анализе первичной системы HVR1 был обнаружен принцип аминокислотных замен в этом участке. Предполагается, что эти клетки служат дополнительным резервуаром система. Он является одним из наиболее иммуногенных белков вируса. Вероятно, существуют другие нейтрализующие эпитопы, влияющие на гепатит острого гепатита С, иммунная иные факторы иммунного ответа.

Иммунитет против гепатита С

Как гепатит С действует на иммунитет К одной из ключевых особенностей вируса гепатита С относится способность изменять свой геном, то есть он склонен к мутации. В результате, когда иммунной системе удается уничтожить превалирующий тип вируса, его место занимает один из более редких, пока недоступный для уже существующих антител. В результате иммунитету не удается справиться с вирусом гепатита С: Эта особенность заболевания затруднят разработку вакцины, и потому в данный момент прививок от гепатита С нет.

С другой стороны, хорошая иммунная система способна оказать на вирус существенное влияние. Однако взаимодействие иммунитета организма с вирусом гепатита С не всегда ограничивается только ее ответом на заражение как на чужеродный объект. Хроническая форма заболевания нередко приводит к нарушениям функционирования системы, что сопровождается аутоиммунными поражениями органов: Как укрепить свою иммунную систему При наличии гепатита С важно заботиться об иммунитете и укреплять его: Важно помнить, что укрепление иммунитета — не однократная процедура, а систематический комплексный процесс.

В рамках этого процесса врачи рекомендуют увеличить употребления полезных продуктов с высоким содержанием витаминов, которые активизируют защитные процессы организма человека. В число таких продуктов входят морковь, натуральные йогурты и яблоки. Также стоит отказаться от кофе, заменив его травяными настоями и витаминными чаями на основе шиповника, ромашки, мяты. В начале острой фазы гепатита С удается обнаружить Th лимфоциты в периферической крови на различные антигены ВГC.

Пролиферативный ответ Th лимфоцитов на все структурные и неструктурные белки ВГC свидетельствует о наличие Th эпитопов во всех вирусных белках. Анализ Т клеточного ответа у пациентов в острой фазе выявил различия в интенсивности Th ответа. У некоторых пациентов, которые часто имели нормальный или невысокий уровень аланиновой трансаминазы, обнаруживался интенсивный Th ответ на широкий спектр вирусных белков и повышенный уровень цитокинов Th1 клеток.

Впоследствии у них произошла элиминация вируса. У будущих хроников в острой фазе вирус-специфический Th ответ был ниже, и преобладали цитокины Th2 типа. Вероятно, есть наиболее критичные для выхода из инфекции Th эпитопы в Е2, кор и NS3 белках. Так, в С-концевой части участка HVR1 Е2 белка картирован Th эпитоп, участвующий в индукции антител на этот гипервариабельный участок. Этот эпитоп имеет межизолятную перекрестную реактивность, что, вероятно, связано с наличием специального участка, обеспечивающего связывание с HLA молекулам.

Только у пациентов с Th ответом на HVR1 были найдены антитела на этот гипервариабельный участок, хотя анти-Е2 антитела были обнаружены у всех пациентов. Вероятно, ранний интенсивный Тh клеточный ответ на NS3 белок в острой фазе сопровождается выздоровлением. В NS3 прокартировано несколько Th эпитопов. Иммунодоминантный эпитоп локализован в участке с аминокислотными остатками Два других Th эпитопа, локализованые в участках с аминокислотными остатками , вероятно, не столь существены, так как они имеют очень ограниченный паттерн связывания с HLA-DR аллелями.

В нуклеокапсидном белке найдено довольно много Th эпитопов. Предполагают, что для элиминации вируса существенно распознавание Th лимфоцитами множества этих эпитопов. В острой фазе гепатита С вирус-специфические Th лимфоциты обнаруживаются как в периферической крови, так и в печени. У хронически ВГC-инфицированных пациентов значительно увеличено содержание вирус-специфических Th2 клеток и их цитокинов.

Этот дефицит является следствием повышенного уровня IL10, предполагаемого отрицательного регулятора для IFNg. Обнаружено, что у пациентов с клинико-биохимическим улучшением после лечения IFNa произошло увеличение уровня Th1 цитокинов и усиление Th клеточного ответа на NS3 и NS4 белки. Тогда как отсутствие положительного результата на IFN-терапию ассоциируется с увеличением Th ответа на кор и NS5 белки.

Пациенты с активным ХГС имеют существенно повышенный пролиферативный ответ на пептиды кор белка, чем асимптоматические носители ВГC-инфекции и реконвалесценты после интерфероновой терапии. Вероятно, Th клеточный ответ на некоторые иммунодоминантные эпитопы в кор белке коррелирует с активностью ХГС. Недавно было показано, что в модельных экспериментах на мышах кор белок может вызывать супрессию иммунного ответа организма-хозяина на вакцинный вирус.

Каково распределение вирус-специфических Тh лимфоцитов при ХГС в печени? У взрослых людей печень не содержит конституциональную лимфоидную ткань, поэтому при гепатите С наблюдается компартменизация внутрипеченочных Т лимфоцитов. В биоптатах от пациентов с ХГС всегда обнаруживается большой разброс в процентном содержании активированных Т клеток и антиген-специфических Т клеток.

Вероятно, существует антиген-независимая активация Т клеток в печени при ХГС. Обследование реконвалесцентов, давно перенесших лет назад острый гепатит С, показало существование у них сильного и мультиспецифического Th ответа на ряд вирусных белков. Антивирусный Th ответ был в основном представлен Th1 лимфоцитами. Эти факты позволяют предположить существование долгоживущих Th клеток памяти. Фактически все клетки организма экспрессируют молекулы HLA класса I, которые сканируются рецепторами проходящих Т-клеток, обеспечивая механизм идентификации антигена и элиминации вирус-инфицированных клеток.

Обычно любой вирусный белок, синтезируемый внутриклеточно, может расщепляться в цитоплазме до коротких пептидов. Пептиды транспортируются затем в эндоплазматический ретиккулум, где они связываются с HLA класса I молекулами. Такие пептиды содержат структурный мотив, имеющий сродство к определенному HLA гаплотипу. Поскольку вирусные белки экспрессируются на ранних стадиях репликационного цикла вируса, то вирус-инфицированные клетки могут стать мишенями для цитотоксических Т лимфоцитов CTL еще до появления нового вирусного потомства.

ВГC отличается от других гепатотропных вирусов чрезвычайно низким уровнем виремии, и стимуляция CTL-ответа происходит при низких концентрациях вирусных антигенов. Тем не менее CTL-ответ детектируется как у пациентов с хроническим гепатитом С, так и у пациентов в острой фазе. Хотя роль CTL-ответа в острой фазе заболевания изучена мало. В печени шимпанзе в острой фазе наблюдали CTL-ответ, но он не являлся достаточно сильным, чтобы предотвратить развитие хронической инфекции.

Хотя сильный CTL-ответ на этот эпитоп наблюдался в острой фазе болезни, но уже не детектировался спустя месяц после выздоровления. Немногочисленность экспериментальных данных может обьясняться тем, что очень ограниченное число CTL-эпитопов может быть узнано CTL в острой фазе гепатита С, а также относительной редкостью доступных для исследований случаев острой фазы, которая часто протекает совершенно бессимптомно. Исследования, проведенные на больших группах пациентов с хроническим гепатитом С, показали, что CTL-ответ чрезвычайно гетерогенен среди ВГC-инфицированных пациентов.

Степень CTL-ответа варьировала от недетектируемого до детектируемого как в печени, так и в мононуклеарных клетках периферической крови PBMC. Способность к одновременному CTL-ответу на несколько эпитопов также варьировала среди пациентов от детекции ответа на единственный эпитоп до одновременного узнавания 5 различных эпитопов. В основном перекрестно-реактивный ответ найден к эпитопам в кор белке.

Не найдено никаких корреляций между присутствием или отсутствием CTL- специфической активности в печени и такими факторами как пол, возраст, продолжительность болезни или способ инфицирования. В ряде работ показано, что уровень виремии значительно ниже у пациентов с детектируемым CTL-ответом, но в других не подтверждается найденная закономерность. Пациенты с детектируемой анти-ВГC CTL-активностью в печени имели более высокий уровень сывороточных аминотрансфераз и более выраженное перипортальное и портальное воспаление по данным гистологических исследований.

CTL-ответ варьирует между индивидуумами и ограничен наборами HLA-типов, которые определяют какие эпитопы вируса могут быть представлены иммунной системе. Гетерогенный CTL-ответ может быть направленным на любые структурные и неструктурные белки вируса. Таким образом, имеющиеся данные могут свидетельствовать о том, что CTL-ответ у большинства больных хроническим гепатитом С не достигает потенциально возможного максимума. Можно полагать, что пептид окажется высоко иммуногенным, если он способен связываться с презентирующей его HLA-молекулой с высокой аффинностью, комплекс "HLA-пептид" представлен с высокой частотой на поверхности инфицированных клеток, и также имеет высокую аффинность к Т-клеточному рецептору, а концентрация предшественников специфических CTL достаточно велика.

Вновь появляющиеся мутанты или получившие репликационные преимущества минорные варианты квазивидового набора могут индуцировать сдвиг иммунодоминантности от одного эпитопа к другому, даже если CTL ответ индуцируется и против пептида, в котором произошла мутация. В гетерогенной вирусной популяции эффективность CTL-ответа на различные эпитопы является мало предсказуемой и образует во времени сложную колебательную динамику.

Сдвиг иммунодоминантности может увеличить вирусную нагрузку и вызвать прогрессирование болезни. Таким образом, хотя ВГC-специфические CTL найдены в печени и во фракции PBMC пациентов с хроническим гепатитом С и узнают множество эпитопов, вероятно, ни один из них не может быть назван иммунодоминантным. Этот ответ недостаточен для полной элиминации вируса при хронической инфекции, и, кроме того, может вызывать повреждение печени. Перфорин-опосредованный цитолиз является основным механизмом в уничтожении инфицированных гепатоцитов.

В этом случае вклад перфоринового механизма весьма незначителен. TNF, как предполагается, индуцируют апоптоз клеток, опосредуя высвобождение свободных радикалов из митохондриальных электронно-транспортных путей и модуляцией синтеза некоторых белков. Взаимодействие нуклеокапсидного белка ВГC с внутрицитоплазматической частью рецептора TNFb, вероятно, является эволюционно-отобранным механизмом, с помощью которого вирус препятствует преждевременному апоптозу клетки-хозяина.

В отсутствие доступных модельных клеточных культур прямая цитопатичность вируса гепатита С не может быть исследована в полном объеме. Предполагается, что цитотоксические клетки, а также цитокины, высвобождаемые Т-хелперами, CTL, NK-клетками и другими ответственны за множественные повреждения печени у ВГC-инфицированных пациентов.

CTL-ответ также зависит от количественной стимуляции, обеспечиваемой вирусом, то есть от уровня виремии. Сильный CTL-ответ может ограничить репликацию вируса на низком уровне, но в последующий временной промежуток меньшее количество вируса не обеспечит сильную стимуляцию и CTL-ответ может снизиться. Особую роль играет чрезвычайная гетерогенность вирусной популяции ВГC. Корреляция между уровнем виремии и появлением новых вариантов вируса может быть как положительной так и отрицательной.

Возможно, появление "избегающего" CTL-эпитопа, причиной которых может быть даже единичная аминокислотная заменой в области эпитопа. Мутации в якорных остатках ведут к потере связывания с HLA молекулой, т. Возможно также, что вариации в соседних с CTL-эпитопами последовательностях вызывают изменения в презентации эпитопов. Мутации в аминокислотных остатках, контактирующих с Т-клеточными рецепторами могут вызвать потерю узнавания и также предотвратить активацию CTL. Еще более эффективным механизмом вирусного избегания, чем исчезновение ранее существовавшего CTL-эпитопа является антагонизм, то есть появление нового структурного варианта CTL-эпитопа, связывающегося с HLA класса I той же специфичности, но вместо стимуляции CTL вызывающего клональную анергию.

Селекция избегающих вариантов и антагонистов может быть относительно ранним событием, происходящим в острой фазе гепатита С. Очевидно, что она играет важную роль в возникновении вирусной персистенции. Вариабельность в иммунном ответе ассоциирована с HLA полиморфизмом. Человеческий лейкоцитарный антиген — критический генетический фактор, который инициирует и посредством этого регулирует иммунный ответ. Кажется более вероятным, модулирование анти-ВГC ответов взаимодействием комплекса ряда генов, чем простыми аллелями.

Антивирусные эффекты интерферона при ВГC-инфекции Инфицирование вирусом клеток приводит к продукции интерферонов a и b. Т клетки отвечают на вирусную инфекцию продукцией IFNg. Интерфероны индуцируют синтез ряда белков Рис. Схема антивирусных эффектов интерферона при HCV-инфекции. При ВГC-инфекции очень часто антивирусные эффекты интерферона оказываются не эффективными, вероятно, потому что этот вирус имеет анти-IFN защиту.

Показано существование такой защиты против PKR протеинкиназы. Этот фермент фосфорилирует a - субъединицу эукариотического фактора инициации eIF-2a , в результате чего прекращается синтез белков в инфицированной клетке. Впервые в г. В результате этого нарушаются димеризация фермента и его функциональная активность. При этом антивирусный механизм PKR протеинкиназы оказывается эффективным.

Она расщепляет одноцепочечные РНК на мелкие фрагменты. Индуцируемые интерфероном Мх белки обеспечивают устойчивость к некоторым РНК-овым вирусам. Эти белки принадлежат к недавно охарактеризованным ГТФ-азам, участвующим в фундаментальных клеточных процессах. Синтез Мх-белков индуцируется в острой фазе вирусных инфекций. Обнаружена зависимость между положительным результатом лечения IFN и высоким уровнем экспрессии МхА протеина у хронически ВГC-инфицированных пациентов.

Предполагается, что этот белок нарушает транспорт вирусного генома в нужный компартмент клетки. Взаимодействие ВГС с иммунной системой организма-хозяина не ограничивается ответом этой системы на вирус как на чужеродный биологический объект. В то время как при остром гепатите С, заканчивающемся выздоровлением, наблюдается только формирование гуморального антителозависимого и клеточного цитотоксического ответа на ВГС см.

Основные проявления этих нарушений таковы: Высокая гетерогенность показателей, по-видимому, является результатом различий в наборе определяемых аутоантител. С присутствием аутоантител связаны аутоиммунные заболевания, частота которых у больных ХГС достоверно выше, чем у неинфицированных ВГС: Для больных гепатитом С характерна также большая частота встречаемости сахарного диабета по сравнению с неинфицированными лицами.

Присутствие у пациентов с гепатитом аутоантител, особенно LKM-1, может приводить к более тяжелому поражению печени, что подтверждается биохимически и гистологически. У многих пациентов с LKM-1 антителами антитела к печеночному микросомальному цитохрому Р 2D6 и ХГС имеют место поражения печени, сходные с наблюдаемыми при аутоиммунном гепатите. Цитохром Р 2D6 является также аутоантигеном при аутоиммунном гепатите II типа. Однако эпитопная специфичность LKM-1 антител при этом заболевании и при гепатите С существенно различаются.

Криоглобулинемия — еще одно весьма распространенное аутоиммунное нарушение, ассоциированное с ХГС. В сыворотке крови криоглобулинемичных пациентов содержатся криоглобулины - иммуноглобулины, выпадающие в осадок при понижении температуры ниже нормальной. Появление криоглобулинов часто сопровождается уменьшением активных концентраций факторов комплемента С3 и С4 за счет захвата их криопреципитатом. Гипокомплементемия приводит к ускорению преципитации криоглобулинов, так как система комплемента ответственна за удаление агрегатов иммуноглобулинов.

Образование криопреципитатов в сосудах приводит к нарушению периферического кровообращения и к поражению соответствующих органов и тканей. Криоглобулинемия может приводить к периферическим и системным васкулитам, мембранопролиферативному гломерулонефриту, миалгиям и миозитам, артритам, в первую очередь ревматоидному артриту, синдрому Шегрена, синдрому Рейно, периферическим невропатиям, фиброзу легких и ряду других аутоиммунных заболеваний.

Наличие криоглобулинов в сыворотке крови не всегда приводит к развитию патологических процессов. Концентрация криоглобулинов не коррелирует со степенью поражения печени при гепатите С. Отмечено, однако, что при криоглобулинемии III типа повышен риск развития гепатоцеллюлярной карциномы, а при криоглобулинемии II типа — риск развития цирроза. Появление в сыворотке крови криоглобулинов, особенно II типа моноклональных IgM , свидетельствует о протекании процесса перестройки генов тяжелых цепей иммуноглобулинов и клональной экспансии В-лимфоцитов.

Молекулярно-генетические исследования действительно продемонстрировали перегруппировки генов цепей иммуноглобулинов у пациентов с ХГС, приводящие к увеличению концентрации циркулирующих моноклональных иммуноглобулинов. Эти процессы необязательно приводят к появлению криоглобулинов, может наблюдаться моноспецифическая гаммаглобулинопатия, не связанная с криопреципитирующими иммуноглобулинами. Происходит клональная экспансия В-лимфоцитов как в инфильтратах печени, так и в лимфоузлах, костном мозге и в периферической крови.

Данное заболевание но не другие формы не-Хождкинских лимфом в подавляющем большинстве исследований ассоциируется с инфицированием и длительной персистенцией ВГС в сочетании с развитием криоглобулинемии. Механизмы развития аутоиммунных реакций и криоглобулинемии при гепатите С остаются неясными. Эти процессы не зависят от уровня виремии, но положительно коррелируют с длительностью инфицирования ВГС. Появление аутоантител не связано с определенным генотипом ВГС, тогда как данные об ассоциации криоглобулинемии с генотипами ВГС неоднозначны.

В Германии и в странах Азии не обнаружено превалирования определенного генотипа ВГС среди пациентов с криоглобулинемией. Данные о возможной ассоциации криоглобулинемии с определенными генетическими вариантами ВГС, различающимися по первичной структуре участка HVR1, требуют подтверждения. Малое число больных, из сывороток и криопреципитатов которых были получены кДНК участков генома ВГС, а также возможные ошибки в определении нуклеотидных последовательностей HVR1 не позволили получить статистически достоверный результат.

Полагают, что основными причинами аутоиммунных проявлений при гепатите С являются генетическая или приобретенная предрасположенность к аутоиммунным реакциям, заключающаяся в нарушении регуляции иммунной системы, а также факторы среды. Данные о связи аутоиммунных реакций при гепатите С с присутствием определенных аллелей HLA противоречивы.

Показано превалирование HLA-B8-DR3 аллелей в некоторых группах больных гепатитом С с признаками аутоиммунного гепатита и с криоглобулинемией. Интересно отметить, что, согласно Kirk A. Однако корреляции между другими проявлениями аутоиммунитета и аллелями HLA не выявлено. Тем не менее, наличие антитиреоиных аутоантител и развитие аутоиммунного тиреоидита, усиливающееся при лечении интерфероном, в значительной степени зависит от предрасположенности больных к индукции этих аутоантител.

Причиной появления ряда аутоантител, например, LKM-1 против печеночного микросомального цитохрома Р 2D6, может быть разрушение клеток печени и выход в кровяное русло внутриклеточных белков. Фрагменты этих белков могли не контактировать с Т-лимфоцитами в процессе их созревания, и клональная делеция специфичных к ним Т-лимфоцитов не произошла. Индукция аутоантител может происходить за счет сходства структуры эпитопов белков ВГС и белков организма-хозяина.

Это не аутоантитела, а антивирусные антитела с перекрестной реактивностью против белков организма-хозяина. Подобные механизмы индукции аутоиммунитета за счет сходства эпитопов белков вируса и организма-хозяина постулируются для аутоиммунных реакций, вызываемых различными вирусами, например, вирусом простого герпеса, а также другими инфекционными агентами.

В формировании криоглобулинемии важную роль может играть врожденная или приобретенная недостаточность системы комплемента, а также иные особенности функционирования иммунной системы больных. Например, больные ХГС, сопровождаемым криоглобулинемией, имеют более низкие концентрации антител к белку Е1 в крови и часто не имеют антител к участку , соответствующему белку NS4. Клинические проявления аутоиммунных реакций при гепатите С, вероятно, зависят от факторов среды: По-видимому, при гепатите С в формировании аутоиммунитета задействованы различные механизмы, о чем может свидетельствовать многообразие аутоиммунных реакций.

Одной из важнейших причин влияния ВГС на иммунную систему может быть персистирование вируса в лимфоидных клетках. Предполагается, что эти клетки служат дополнительным резервуаром инфекции. Кажется маловероятным, чтобы ВГС влиял на функционирование этих клеток на генетическом уровне, встраивания ДНК-копии генома ВГС или его участков в геном клетки-хозяина не обнаружено. ВГС не приводит к изменению репертуара лимфоидных клеток в крови за счет увеличения содержания незрелых лимфоцитов, в противоположность вирусу Эпштейна-Барра и ВИЧ.

Более вероятно включение ВГС в процессы регуляции функционирования клеток иммунной системы специфическими эффекторами.

Отправить рукопись

Использовании схемы терапии даклатасвирасунапревир, и был выявлен 1-й генотип гепатита. 2-9.

Наличие антител к гепатиту С

Однако, мешающие вирусу размножаться, возраст, апробацию.

Похожие темы :

Случайные запросы